Naukowcy odkryli nowy mechanizm, który może radykalnie zmienić nasze rozumienie rozwoju raka piersi. Metyloglioksal (MGO), metabolit glikolizy, wykazuje zdolność do chwilowego wyłączania funkcji supresorowych białka BRCA2, co jest kluczowe dla naprawy i replikacji DNA. Zaskakujące jest to, że MGO może to robić, nie powodując trwałej inaktywacji obu alleli BRCA2, co stanowi wyjątek od znanego dotąd paradygmatu Knudsona „dwa ciosy”, zakładającego konieczność zniszczenia obu kopii genu supresora nowotworowego, aby doszło do rozwoju raka.
To odkrycie jest istotne, ponieważ BRCA2 jest znanym genem, którego mutacje są związane z wyższym ryzykiem raka piersi, jajnika, trzustki i prostaty. Tradycyjnie sądzono, że dla rozwoju raka niezbędne jest wyłączenie obu kopii tego genu. Jednak obserwacje przeprowadzone na komórkach niezłośliwych oraz organoidach pochodzących od pacjentek pokazały, że nawet chwilowe zmniejszenie aktywności BRCA2 przez MGO wystarczy, aby wywołać mutacje, które mogą przyczynić się do rozwoju nowotworów.
W badaniach wykazano także, że komórki z jednoallelicznymi mutacjami BRCA2 są szczególnie wrażliwe na działanie MGO. Co ciekawe, te komórki nie wykazują niestabilności chromosomalnej typowej dla komórek z mutacjami obu alleli BRCA2, co sugeruje, że MGO może prowadzić do raka poprzez mechanizm, który nie obejmuje trwałej utraty heterozygotyczności.
Ten nowy mechanizm ma kluczowe znaczenie nie tylko dla rozumienia etiologii raka, ale także dla potencjalnych terapii. Rozpoznanie, że MGO może tymczasowo hamować supresję nowotworu przez BRCA2, otwiera nowe możliwości terapeutyczne, w których celem byłoby zapobieganie tymczasowej inaktywacji BRCA2 zamiast prób odbudowy lub zastępowania uszkodzonego genu.
Odkrycie to również podkreśla ważność metabolicznych czynników ryzyka, takich jak dieta i cukrzyca, w rozwoju raka. MGO jest bowiem produktem glikolizy, którego poziomy mogą wzrastać w wyniku zaburzeń metabolicznych. Tak więc, nasze podejście do prewencji i leczenia raka piersi może w przyszłości uwzględniać zarówno genetyczne, jak i metaboliczne aspekty choroby.
Źródło: Cell
