Nowe badania, pierwsze w swoim rodzaju, odsłaniają rolę uszkodzonego DNA mitochondrialnego (mtDNA) w wywoływaniu choroby Parkinsona oraz jej postępowaniu w mózgu. Zespół badawczy z Danii i Niemiec odkrył, że uszkodzone mtDNA może uruchamiać dwa białka zaangażowane w układ odpornościowy, a te konkretne białka są nadregulowane w mózgach zarówno ludzi z chorobą Parkinsona, jak i myszy, które zostały genetycznie zmodyfikowane, aby modelować tę chorobę.
Naukowcy zidentyfikowali także inne białko, które odgrywa kluczową rolę w przenoszeniu uszkodzonego DNA mitochondrialnego na inne neurony, co może stanowić nowy cel w opracowywaniu terapii mających na celu zapobieganie postępowi choroby Parkinsona.
Zespół badawczy uważa, że badania krwi mogą wykrywać uszkodzone mtDNA jako wczesne biomarkery choroby Parkinsona.
„Wreszcie możemy pokazać, że mitochondria, ważne producenty energii wewnątrz komórek mózgowych, zwłaszcza neuronów, ulegają uszkodzeniu, co prowadzi do zaburzeń w DNA mitochondrialnym”, mówi biotechnolog Shohreh Issazadeh-Navikas z Uniwersytetu Kopenhaskiego w Danii. „To inicjuje i rozprzestrzenia chorobę w mózgu”.
W przeszłości badacze skupiali się na poszukiwaniu czynników dziedzicznych, które wyjaśniałyby przypadki choroby Parkinsona wśród członków rodziny. Z czasem okazało się, że te czynniki nie mogą wyjaśnić większości przypadków pacjentów.
„Nasze odkrycia potwierdzają, że rozprzestrzenianie się uszkodzonego materiału genetycznego, czyli DNA mitochondrialnego”, mówi Issazadeh-Navikas, „powoduje objawy przypominające chorobę Parkinsona i jej postęp w kierunku demencji”.
Badacze przeanalizowali próbki mózgu pośmiertnego od osób z objawami choroby Parkinsona i bez tych objawów, aby zidentyfikować ścieżki molekularne zaangażowane w patologię tej choroby.
Odkryli, że dwie białka, TLR9 i TLR4, są aktywowane w procesie przenoszenia uszkodzonego mtDNA, a te białka są nadregulowane u pacjentów z chorobą Parkinsona.
Naukowcy użyli również mysiego modelu choroby Parkinsona z wywołanymi mutacjami w genach kontrolujących te ścieżki, aby zbadać rolę uszkodzenia mtDNA.
Myszy te wykazywały aktywację sygnalizacji TLR9 i TLR4 w zidentyfikowanych ścieżkach molekularnych znalezionych u ludzi oraz uszkodzone mtDNA, które było wydalane z neuronów. Następnie mogło się to rozprzestrzeniać na inne neurony i powodować neurotoksyczność.
Podanie uszkodzonego mtDNA do mózgu zdrowych myszy indukowało objawy przypominające demencję związaną z chorobą Parkinsona, takie jak zaburzenia neuropsychiatryczne, ruchowe i poznawcze.
„Małe fragmenty – w rzeczywistości DNA – z mitochondriów są uwalniane do komórki”, wyjaśnia Issazadeh-Navikas. „Kiedy te fragmenty uszkodzonego DNA są niewłaściwie umieszczone, stają się toksyczne dla komórki, co skutkuje wypchnięciem tego toksycznego DNA mitochondrialnego przez neurony”.
Uszkodzenie neuronów u zdrowych myszy występowało także w obszarach oddalonych od miejsca podania, wydaje się, że uszkodzone mtDNA powoduje rozprzestrzenianie się cech demencji związanego z chorobą Parkinsona w sposób podobny do rozprzestrzeniania się wirusów.
Po dalszych analizach naukowcy odkryli, że białko znane jako Rps3 pomaga TLR4 w rozpoznawaniu uszkodzonego mtDNA i pomaga wydalać toksyczne fragmenty z neuronów.
„Biorąc pod uwagę połączenie komórek mózgowych, te toksyczne fragmenty DNA rozprzestrzeniają się do sąsiednich i odległych komórek, podobnie jak niekontrolowany pożar lasu wywołany przypadkowym ogniskiem”, mówi Issazadeh-Navikas.
Zespół badawczy kontynuuje badania nad wykrywaniem uszkodzeń DNA mitochondrialnego w krwi jako wskaźnika postępu choroby, w nadziei na przybliżenie nas do zrozumienia, jak rozwija się choroba Parkinsona w mózgu i przechodzi w demencję.
„Te spostrzeżenia mogą otworzyć drogę do innowacyjnych strategii leczenia i podejść do monitorowania choroby Parkinsona”, piszą autorzy.
Źródło: Moleculary Psychiatry
